Entendendo os Mecanismos de Ação da Cannabis Medicinal

A Cannabis tem sido utilizada como agente medicinal e analgésico por muitos anos. Ela é antiemética (agente anti-náusea), usada no tratamento para epilepsia, espasmos musculares, esclerose múltipla, dor neuropática, doenças neurodegenerativas e Câncer. Contém aproximadamente 540 compostos naturais, incluindo mais de 100 que foram identificados como fitocanabinoides devido à sua estrutura química partilhada. Destes, o tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) e o canabidiol (CBD) são os que têm sido mais investigados. O CBD, por não ser psicoativo nem intoxicante, vem sendo utilizado com segurança como agente terapêutico em vários processos fisiopatológicos ou estados de doença. 

Sabemos que os fitocanabinoides têm a capacidade de influenciar muitos estados fisiológicos por meio de suas interações com receptores e proteínas transmembranas,tais como os receptores canabinoides (CB), canais iônicos receptores de potencial transitório (por exemplo, TRPV1, TRPV2, TRPA1) e os receptores de serotonina 5HT2, entre outros. 

Dois receptores canabinoides (endoreceptores) são bem conhecidos e estudados: O CB1 e o CB2, que são tipicamente expressos em regiões muito diferentes do corpo. Os receptores CB1 estão principalmente no cérebro e Sistema Nervoso Central (SNC), enquanto que os receptores CB2 estão em grande parte no sistema nervoso periférico e no sistema imunitário. Ainda, é comprovado através de radiomarcação, que o CB1 também se encontra nos gânglios basais, bem como no hipocampo e no cerebelo. Os receptores CB1 estão altamente localizados nas membranas pré-sinápticas, e sua ativação altera a transmissão sináptica de forma homeostática. Tanto os receptores CB1 como os CB2 estão ligados à atividade da enzima adenilato ciclase. O canabidiol não ativa os receptores CB1, mas atua como um modulador alostérico negativo do CB1, e por isso não induz efeitos psicotrópicos semelhantes aos do Δ9 -THC. De fato, altas concentrações de CBD podem ser administradas in vivo com relativamente poucas complicações. 

Temos canabinoides endógenos em nosso corpo: Os dois principais e mais estudados são a anandamida (AEA) e o 2-Araquidonoilglicerol (2-AG). A anandamida é capaz de inibir a atividade da adenilato ciclase em membranas que possuem receptores CB1, mas este mesmo agonista mostra uma eficácia, em células ovarianas de roedores que expressam receptores CB2, o que sugere que a anandamida tem efeitos diferenciais nos receptores CB1 e CB2. Em contrapartida, o 2-AG atua como um agonista nos receptores canabinoides. Ainda, há evidências convincentes que o receptor órfão GPR55 é um receptor canabinoide. 

Os receptores canabinoides estão ligados a múltiplos sistemas de segundos mensageiros que têm o potencial de acoplar a atividade enzimática ao comportamento do canal iônico, à ativação de genes e muito mais. Há evidências significativas de uma interação direta entre os canabinoides e os canais iônicos receptores de potencial transitório (TRP), como os de tipo vaniloide 1 e 2 (TRPV1 e TRPV2) e entre o receptor de potencial transitório anquirina 1 (TRPA1). TRPV1 são ativados pelos endocanabinoides enquanto TRPV2 e TRPA1 são ativados por Δ9-THC e CBD. 

Dor

No tratamento para a dor, o mecanismo de ação é associado a canais receptores de potencial transitório, que são altamente localizados em neurônios sensoriais e demonstraram sofrer dessensibilização induzida por canabinoides. Além disso, sua ativação não depende de proteínas G. Uma área que está recebendo mais atenção no que diz respeito ao alívio da dor é o dos efeitos anti-inflamatórios dos canabinoides. Como a inflamação pode contribuir para dores agudas e crônicas, os tratamentos que reduzem a inflamação podem ser eficazes agentes de socorro. O CBD é conhecido há muito tempo como um composto anti-inflamatório e tem sido investigado por sua capacidade de prevenir a dor osteoartrítica, por exemplo, através de suas ações anti-inflamatórias.

Epilepsia

A epilepsia é uma doença na qual as redes neuronais no cérebro se tornam hiperexcitáveis e são capazes de descarregar atividades síncronas. As crises epilépticas têm origem em várias regiões do cérebro, geralmente estruturas corticais ou subcorticais, e podem ser classificadas como crises parciais ou generalizadas. A epilepsia afeta aproximadamente 65 milhões de pessoas em todo o mundo, com uma taxa de incidência de cerca de 20 a 70 novos casos por 10.000 pessoas anualmente.

Aproximadamente um terço dos indivíduos que sofrem de epilepsia são resistentes aos medicamentos, o que significa que suas convulsões não podem ser controladas com a aplicação de pelo menos dois medicamentos antiepilépticos. Assim, existe a necessidade de terapias capazes de controlar as crises epilépticas. Há muito se pensa que a Cannabis medicinal pode reduzir a gravidade e a incidência de convulsões, crises epilépticas e espasticidade. Estudos de modelos epilépticos animais mostraram que o CBD tem propriedades anticonvulsivantes. Quando se trata de modelos animais, a evidência é esmagadoramente favorável aos efeitos anticonvulsivantes dos canabinoides. Ensaios clínicos randomizados também mostraram eficácia em humanos, mas ainda são escassos.

As drogas antiepilépticas funcionam reduzindo a excitação (através do bloqueio dos canais de Na+ dependentes de voltagem ou canais de Ca2+, geralmente do tipo T), ou aumentando a inibição (frequentemente modulando a atividade relacionada ao GABA) no SNC. Os receptores CB1 são conhecidos por regular a excitabilidade neuronal reduzindo a liberação pré-sináptica de neurotransmissores. De fato, considera-se que os receptores CB1 desempenham funções homeostáticas, uma vez que níveis aumentados de atividade resultam na liberação de endocanabinoides que realimentam os receptores CB1 pré-sinápticos. A ligação do ligante a esses receptores pré-sinápticos leva a uma redução na liberação do transmissor. A ativação dos receptores CB1 por endocanabinoides está envolvida na inibição retrógrada da liberação do transmissor, no controle da excitabilidade neuronal e até mesmo na regulação de algumas formas de plasticidade sináptica. Portanto, é plausível que níveis aumentados de atividade do receptor CB1 possam amortecer excitação neuronal. Em indivíduos saudáveis, o sistema endocanabinoide que trabalha através do CB1, confere neuroproteção,  e naqueles com epilepsia refratária, a ativação do CB1 pode constituir um importante caminho para a intervenção médica.

Doenças Neurodegenerativas

Embora a maconha medicinal e os canabinoides tenham sido propostos para atuar como antiepilépticos e analgésicos, as evidências estão aumentando para o uso no alívio de várias doenças neurodegenerativas, como esclerose múltipla e doença de Alzheimer. Além disso, propõe-se um papel na esquizofrenia e outras condiçõespsiquiátricas. A esclerose múltipla compartilha uma série de características patológicas com outras doenças neurodegenerativas, como uma ligação com neurodegeneração, neuroinflamação e excitotoxicidade. Foram relatadas ligações entre o sistema endocanabinoide e a doença de Alzheimer. 

O CBD demonstrou ser capaz de aliviar a dor neuropática associada à esclerose múltipla (EM). Em pacientes com EM os níveis de endocanabinoides no plasma circulante são aumentados, implicando em um papel neuroprotetor para CB1. Há evidências que os canabinoides atuam significativamente na redução da espaticidade. 

Os receptores canabinoides, como os CB1 e CB2, desempenham um papel fundamental na regulação de diversos processos fisiológicos e são alvos importantes para o desenvolvimento de terapias baseadas em canabinoides. O CBD, em particular, tem se mostrado seguro e promissor como agente terapêutico devido à sua capacidade de modular os efeitos dos canabinoides nos receptores CB1, sem causar efeitos psicotrópicos indesejados. A crescente evidência científica sugere que os canabinoides podem ser utilizados como alternativas eficazes em condições médicas como dor crônica, epilepsia e doenças neurodegenerativas, oferecendo novas perspectivas de tratamento para pacientes.

Referência

Amin, M. R., & Ali, D. W. (2019). Pharmacology of medical cannabis. Recent advances in cannabinoid physiology and pathology, 151-165. DOI: 10.1007/978-3-030-21737-2_8